Bệnh Alzheimer

Bệnh Alzheimer (Alzheimer disease) là bệnh thoái hóa thần kinh mạn tính tiến triển, chiếm khoảng 60-70% các trường hợp sa sút trí tuệ trên toàn cầu, thường phối hợp với bệnh lý mạch máu não ở người cao tuổi (sa sút trí tuệ hỗn hợp). Tuổi là yếu tố nguy cơ mạnh nhất — tỷ lệ mắc tăng theo cấp số nhân sau 65 tuổi. Đa số trường hợp là thể khởi phát muộn (sau 65 tuổi, đa yếu tố di truyền và môi trường phối hợp, alen APOE ε4 là yếu tố nguy cơ di truyền phổ biến nhất); một tỷ lệ nhỏ (<5%) là thể khởi phát sớm (trước 65 tuổi), trong đó một phần có tính chất gia đình do đột biến trội trên nhiễm sắc thể thường ở các gen APP, PSEN1, PSEN2.

Giả thuyết dòng thác amyloid (amyloid cascade hypothesis) cho rằng sự tích lũy bất thường của peptide amyloid-beta (sản phẩm cắt bất thường của protein tiền chất amyloid — APP) thành các mảng ngoại bào là sự kiện khởi phát, dẫn đến một chuỗi biến cố hạ nguồn: rối loạn chức năng synap, viêm thần kinh, và quan trọng nhất là quá trình phosphoryl hóa bất thường protein tau — vốn bình thường ổn định vi ống trong tế bào thần kinh — khiến tau tách khỏi vi ống và kết tụ thành đám rối tơ thần kinh nội bào, trực tiếp gây chết tế bào thần kinh và tương quan chặt chẽ hơn amyloid với mức độ suy giảm nhận thức lâm sàng.

Về mặt giải phẫu, tổn thương thường khởi phát tại vỏ não khứu-quanh (entorhinal cortex) và lan theo con đường xuyên (perforant pathway) vào hồi hải mã, giải thích vì sao suy giảm trí nhớ gần (hình thành ký ức mới) là biểu hiện sớm và nổi bật nhất; sau đó tổn thương lan rộng dần ra vỏ não liên hợp thái dương-đỉnh và cuối cùng là vỏ não trán, tương ứng với sự xuất hiện dần của các suy giảm ngôn ngữ, thị giác-không gian và chức năng điều hành ở giai đoạn muộn hơn.

Diễn tiến điển hình trải qua nhiều giai đoạn, từ giai đoạn tiền lâm sàng (sinh học đánh dấu dương tính nhưng nhận thức còn bình thường), qua MCI do Alzheimer (xem bài NTK-NT-01), đến sa sút trí tuệ do Alzheimer với các mức độ nhẹ-trung bình-nặng.

• Trí nhớ gần: biểu hiện sớm và nổi bật nhất — khó khăn hình thành ký ức mới (hỏi lặp lại cùng câu hỏi, quên sự kiện gần đây, quên hẹn), đặc trưng KHÔNG cải thiện đáng kể khi được gợi ý (khác với suy giảm trí nhớ do rối loạn chú ý/trầm cảm).
• Ngôn ngữ: khó tìm từ (anomia), giảm trôi chảy lời nói, về sau có thể tiến triển thành mất ngôn ngữ tiếp nhận.
• Thị giác-không gian: khó định hướng ở nơi quen thuộc, khó nhận diện khuôn mặt/đồ vật ở giai đoạn muộn hơn.
• Chức năng điều hành: khó lập kế hoạch, quản lý công việc phức tạp (tài chính, dùng thuốc) — thường xuất hiện sau suy giảm trí nhớ, khác với sa sút trí tuệ trán-thái dương nơi suy giảm điều hành/hành vi đi trước.
• Triệu chứng tâm thần kinh: thờ ơ, trầm cảm ở giai đoạn sớm-trung bình; kích động, hoang tưởng, rối loạn giấc ngủ thường xuất hiện ở giai đoạn trung bình-nặng (xem thêm bài NTK-NT-08).
• Ở giai đoạn nặng: mất khả năng nhận biết người thân, mất khả năng đi lại và tự chăm sóc, cuối cùng tử vong thường do biến chứng bất động (viêm phổi hít, nhiễm trùng).

Tiêu chuẩn lâm sàng (NIA-AA 2011)

Chẩn đoán "sa sút trí tuệ do bệnh Alzheimer có khả năng cao" (probable AD dementia) theo McKhann 2011 dựa trên: khởi phát từ từ, tiến triển dần theo thời gian được ghi nhận rõ qua bệnh sử hoặc quan sát nối tiếp, kiểu hình suy giảm nhận thức điển hình là trí nhớ (hoặc kiểu hình không điển hình như ngôn ngữ/thị giác-không gian ở thể khởi phát sớm), và KHÔNG có bằng chứng của nguyên nhân khác giải thích đầy đủ hơn (bệnh mạch máu não nặng, sa sút trí tuệ thể Lewy, ảnh hưởng thuốc/chất, bệnh nội khoa khác).

Khung sinh học (NIA-AA 2018 — AT(N))

Khung nghiên cứu Jack 2018 định nghĩa Alzheimer về mặt sinh học độc lập với biểu hiện lâm sàng, dựa trên ba trục dấu ấn:

Khung này chủ yếu phục vụ nghiên cứu và tuyển chọn bệnh nhân cho điều trị kháng amyloid, KHÔNG nhằm thay thế đánh giá lâm sàng thường quy — một người có A dương tính nhưng nhận thức bình thường được coi là "giai đoạn sinh học tiền lâm sàng", không tự động chẩn đoán là bệnh nhân Alzheimer trên lâm sàng.

Vai trò xét nghiệm sinh học đánh dấu

• PET amyloid: xác nhận trực tiếp có/không có lắng đọng amyloid; hữu ích nhất khi kết quả sẽ thay đổi quyết định điều trị (đặc biệt trước khi chỉ định kháng thể kháng amyloid) hoặc khi biểu hiện lâm sàng không điển hình.
• Xét nghiệm dịch não tủy (Aβ42/Aβ40, p-tau, t-tau): độ chính xác tương đương PET amyloid, chi phí thấp hơn nhưng cần chọc dò tủy sống.
• Xét nghiệm sinh học đánh dấu máu (đặc biệt p-tau217): công nghệ đang phát triển nhanh, có độ chính xác ngày càng tiệm cận dịch não tủy/PET trong các nghiên cứu gần đây, hứa hẹn giúp tầm soát ban đầu ít xâm lấn hơn — tuy nhiên cần diễn giải thận trọng theo bối cảnh lâm sàng và chưa thay thế hoàn toàn xét nghiệm xác nhận kinh điển.
• MRI sọ não: đánh giá mức độ teo hồi hải mã/thùy thái dương giữa (hỗ trợ dấu ấn N), đồng thời loại trừ các nguyên nhân cấu trúc khác và đánh giá bệnh lý mạch máu não phối hợp.

Điều trị triệu chứng kinh điển

Kháng thể đơn dòng kháng amyloid — nhóm thuốc điều trị bệnh mới

Đây là nhóm thuốc đầu tiên có bằng chứng làm chậm (không phải đảo ngược) tốc độ suy giảm lâm sàng bằng cách loại bỏ trực tiếp mảng amyloid, chỉ định cho giai đoạn sớm (MCI do Alzheimer hoặc sa sút trí tuệ nhẹ do Alzheimer, đã xác nhận amyloid dương tính bằng PET hoặc dịch não tủy):

• Lecanemab: thử nghiệm Clarity AD (van Dyck 2023) cho thấy giảm 27% tốc độ suy giảm trên thang CDR-SB so với giả dược sau 18 tháng ở nhóm MCI/sa sút trí tuệ nhẹ do Alzheimer.
• Donanemab: thử nghiệm TRAILBLAZER-ALZ 2 (Sims 2023) cho thấy hiệu quả tương tự, với thiết kế cho phép ngừng thuốc khi đạt mức làm sạch amyloid trên PET.

Bên cạnh điều trị đặc hiệu, chăm sóc toàn diện bao gồm: quản lý triệu chứng tâm thần kinh đi kèm (ưu tiên biện pháp không dùng thuốc trước khi cân nhắc thuốc an thần — xem cảnh báo về nguy cơ thuốc an thần ở người sa sút trí tuệ trong bài NTK-VD-10), hỗ trợ người chăm sóc (giáo dục, nhóm hỗ trợ, đánh giá tình trạng kiệt sức của người chăm sóc), lập kế hoạch chăm sóc dài hạn và các vấn đề pháp lý (ủy quyền chăm sóc, di chúc) nên được thảo luận sớm khi bệnh nhân còn đủ năng lực quyết định.

Bệnh tiến triển dần qua nhiều năm (trung bình 8-10 năm từ chẩn đoán đến tử vong, dao động rộng), tốc độ tiến triển khác nhau đáng kể giữa các cá nhân. Cần tái đánh giá định kỳ chức năng nhận thức, khả năng sinh hoạt độc lập, an toàn (lái xe, dùng thuốc, quản lý tài chính), và điều chỉnh mục tiêu chăm sóc theo giai đoạn bệnh.