Viêm não tự miễn — kháng NMDA và các thể khác

Sai lầm khái niệm phổ biến nhất khi tiếp cận viêm não tự miễn là gộp tất cả các kháng thể thần kinh vào một danh sách chung rồi đọc kết quả xét nghiệm như một danh mục. Trên thực tế, vị trí kháng nguyên — trên BỀ MẶT màng tế bào hay bên TRONG bào tương/nhân — quyết định gần như toàn bộ hành vi lâm sàng của bệnh [1,2].

Thụ thể NMDA và vai trò sinh lý

Thụ thể NMDA (N-methyl-D-aspartate) là thụ thể glutamate hướng ion, cấu tạo từ tổ hợp tiểu đơn vị GluN1 (bắt buộc có, mang vị trí gắn glycine) và GluN2A-D (mang vị trí gắn glutamate). Thụ thể này có ba đặc tính sinh lý then chốt giúp hiểu bệnh cảnh lâm sàng: (1) là kênh phụ thuộc đồng thời cả phối tử và điện thế — cần khử cực màng để đẩy ion Mg²⁺ ra khỏi lòng kênh mới dẫn ion được, do đó hoạt động như một "cổng trùng hợp" phát hiện tín hiệu đồng thời; (2) cho Ca²⁺ đi qua với tính thấm cao, khởi động các dòng tín hiệu nội bào phụ thuộc calci; (3) là nền tảng phân tử của hiện tượng tăng cường dài hạn (long-term potentiation, LTP) ở hồi hải mã — cơ sở tế bào của học tập và trí nhớ. Mật độ thụ thể NMDA đặc biệt cao tại hồi hải mã và vỏ não trước trán, giải thích vì sao rối loạn trí nhớ và triệu chứng tâm thần là biểu hiện nổi bật của bệnh [3].

Từ kháng thể đến triệu chứng — chuỗi cơ chế

Chuỗi sự kiện bệnh sinh đã được xác lập qua nghiên cứu nuôi cấy neuron hồi hải mã và mô hình truyền kháng thể vào não thất chuột [1,3]:

1. Kháng thể IgG (chủ yếu phân lớp IgG1) gắn vào epitope ngoại bào của tiểu đơn vị GluN1, cụ thể là vùng amino-terminal domain — đây là epitope chung của mọi thụ thể NMDA nên bệnh ảnh hưởng toàn bộ hệ NMDA chứ không chọn lọc theo vùng.
2. Liên kết chéo (cross-linking): mỗi phân tử IgG có hai vị trí gắn, nối hai thụ thể NMDA cạnh nhau trên màng — bước này là bắt buộc để gây bệnh (mảnh Fab đơn hóa trị KHÔNG gây nội hóa, chứng minh cơ chế phụ thuộc hóa trị hai).
3. Nội hóa thụ thể qua con đường phụ thuộc clathrin, làm giảm mật độ thụ thể NMDA ở synap tỷ lệ thuận với nồng độ và thời gian phơi nhiễm kháng thể.
4. Mất chức năng thụ thể NMDA ở neuron GABA ức chế (interneuron) — nhóm neuron này nhạy cảm hơn với việc mất tín hiệu NMDA, nên hậu quả ròng là giải ức chế (disinhibition) mạng lưới vỏ não-dưới vỏ, tăng phóng thích glutamate và dopamine ở khu vực trán-vân. Đây là mô hình cơ chế được đề xuất để giải thích tổ hợp triệu chứng tưởng như mâu thuẫn: loạn thần, kích động, loạn động, co giật đồng thời cùng tồn tại.
5. Đảo ngược sau khi kháng thể được loại bỏ: mật độ thụ thể phục hồi, chức năng synap trở lại — nền tảng sinh học cho khả năng hồi phục muộn đặc trưng của bệnh.

Điểm khiến viêm não kháng NMDAR khác biệt với hầu hết bệnh lý thần kinh khác là bệnh có một trình tự triệu chứng tương đối dự đoán được theo thời gian, và nhận ra trình tự này chính là chìa khóa chẩn đoán sớm [1,4].

Đóng góp then chốt của tiêu chuẩn Graus và cộng sự (2016) là tách rời quyết định điều trị khỏi việc chờ kết quả xét nghiệm kháng thể — vốn thường mất 1-3 tuần và không sẵn có ở nhiều cơ sở [2].

Viêm não tự miễn có thể (possible) — cửa vào chung

Cần đủ cả ba: (1) khởi phát bán cấp (tiến triển nhanh dưới 3 tháng) với giảm trí nhớ làm việc, thay đổi trạng thái tâm thần hoặc triệu chứng tâm thần; (2) ít nhất một trong các dấu hiệu: dấu thần kinh khu trú mới, co giật không giải thích được bởi động kinh đã biết, tăng bạch cầu dịch não tủy (>5/mm³), hoặc MRI gợi ý viêm não; (3) đã loại trừ hợp lý các nguyên nhân khác — đặc biệt là viêm não do virus.

Viêm não kháng NMDAR — hai đường chẩn đoán

• Chắc chắn (definite): có kháng thể kháng GluN1 trong dịch não tủy kèm ít nhất một trong sáu nhóm triệu chứng chính (hành vi/nhận thức bất thường; rối loạn ngôn ngữ; co giật; rối loạn vận động/loạn động; giảm ý thức; rối loạn tự chủ hoặc giảm thông khí trung ương) sau khi loại trừ nguyên nhân khác.
• Có khả năng cao (probable) — KHÔNG CẦN kháng thể: có ≥4 trong 6 nhóm triệu chứng chính, kèm ít nhất một trong hai: dịch não tủy bất thường (tăng bạch cầu hoặc có dải oligoclonal) hoặc điện não đồ bất thường (hoạt động chậm/mất tổ chức khu trú hoặc lan tỏa, hoạt động dạng động kinh, hoặc extreme delta brush), sau loại trừ nguyên nhân khác. Nếu bệnh nhân có u quái (teratoma) thì chỉ cần 3 trong 6 nhóm triệu chứng.

Kháng thể: dịch não tủy là mẫu bắt buộc

Xét nghiệm kháng thể kháng NMDAR PHẢI được làm trên dịch não tủy, tối ưu là làm song song cả dịch não tủy và huyết thanh bằng kỹ thuật tế bào chuyển nhiễm (cell-based assay, CBA) kết hợp nhuộm mô não chuột [1,2]:

• Độ nhạy dịch não tủy ~100%, trong khi huyết thanh đơn độc bỏ sót khoảng 14% ca — nghĩa là một xét nghiệm huyết thanh âm tính KHÔNG loại trừ chẩn đoán.
• Huyết thanh dương tính đơn độc với hiệu giá thấp có thể là dương tính giả hoặc không liên quan bệnh cảnh — đây là nguồn chẩn đoán quá mức đáng kể trong thực hành.
• Hiệu giá kháng thể trong dịch não tủy tương quan tốt hơn với mức độ nặng và diễn tiến so với hiệu giá huyết thanh; tuy vậy không dùng hiệu giá đơn thuần để quyết định ngừng điều trị.

Dịch não tủy thường quy

Bất thường ở khoảng 80% ca ở thời điểm nào đó của bệnh: tăng bạch cầu lympho mức độ nhẹ-trung bình (thường <100/mm³), protein tăng nhẹ, dải oligoclonal dương tính ở khoảng 50-60%. Dịch não tủy hoàn toàn bình thường ở giai đoạn rất sớm không loại trừ chẩn đoán — tương tự bài học đã nêu ở hội chứng Guillain-Barré (NTK-MD-09).

MRI và điện não đồ

MRI não bình thường ở khoảng 50-70% bệnh nhân viêm não kháng NMDAR — một điểm khác biệt quan trọng so với các thể viêm não hệ viền khác (LGI1, GABA-B) vốn thường có tăng tín hiệu T2/FLAIR hai bên thùy thái dương trong. MRI bình thường tuyệt đối KHÔNG được dùng để loại trừ chẩn đoán. Ngược lại, điện não đồ bất thường ở >90% ca, dù thường không đặc hiệu (chậm lan tỏa); "extreme delta brush" là dấu hiệu đặc trưng hơn nhưng không nhạy.

Tỷ lệ có khối u kèm theo phụ thuộc mạnh vào tuổi và giới: cao nhất ở phụ nữ 18-45 tuổi (khoảng 40-50% có u quái buồng trứng), thấp rõ ở trẻ em gái dưới 12 tuổi (<10%) và ở nam giới (<5-10%) [1,4].

• Phương tiện: MRI hoặc CT chậu hông có cản quang là lựa chọn đầu tay ở nữ; siêu âm qua ngã âm đạo bổ sung. Ở nam giới, siêu âm tinh hoàn. CT ngực-bụng và cân nhắc PET-CT toàn thân ở bệnh nhân lớn tuổi hoặc có yếu tố nguy cơ ung thư.
• Tần suất lặp lại: hình ảnh âm tính lần đầu KHÔNG loại trừ u vi thể — khuyến cáo lặp lại tầm soát mỗi 6 tháng trong ít nhất 2 năm, đặc biệt ở phụ nữ trẻ và ở bệnh nhân đáp ứng điều trị kém hoặc tái phát.
• Ý nghĩa điều trị: cắt bỏ u quái là một biện pháp ĐIỀU TRỊ, không phải chỉ là xử trí ung thư học. Bệnh nhân được cắt u sớm có thời gian hồi phục ngắn hơn, ít cần điều trị bậc hai hơn và ít tái phát hơn rõ rệt so với nhóm phát hiện u muộn [4].

Bậc một (first-line) — khởi trị càng sớm càng tốt

Ba phương pháp, thường phối hợp ở ca nặng chứ không dùng tuần tự chậm chạp: methylprednisolone tĩnh mạch liều cao (thường 1 g/ngày × 5 ngày), IVIG (2 g/kg chia 5 ngày), và thay huyết tương (PLEX). Cộng thêm: cắt bỏ khối u nếu phát hiện — được xem là thành phần của điều trị bậc một, không phải bước sau [4,5].

Cân nhắc lựa chọn trong thực tế: PLEX có ưu thế lý thuyết là loại trực tiếp kháng thể lưu hành, nhưng khó thực hiện ở bệnh nhân kích động nặng hoặc rối loạn tự chủ/huyết động không ổn định — trong bối cảnh đó, corticoid + IVIG thường là tổ hợp khả thi hơn. Nếu dùng cả PLEX và IVIG thì PLEX phải làm TRƯỚC IVIG (làm PLEX sau sẽ loại bỏ chính lượng immunoglobulin vừa truyền).

Bậc hai (second-line) — không được trì hoãn quá lâu

Chỉ định khi không cải thiện rõ sau khoảng 10-14 ngày điều trị bậc một. Hai lựa chọn chính:

• Rituximab (kháng CD20, làm cạn kiệt lympho B) — thường 375 mg/m² hằng tuần × 4 tuần hoặc 1 g × 2 liều cách 2 tuần.
• Cyclophosphamide tĩnh mạch — dùng riêng hoặc phối hợp rituximab ở ca rất nặng.

Dữ liệu đoàn hệ lớn của Titulaer và cộng sự (577 bệnh nhân) cho thấy: trong số bệnh nhân thất bại với điều trị bậc một, nhóm được chuyển sang điều trị bậc hai có kết cục tốt hơn rõ rệt so với nhóm không được điều trị bậc hai — và điều trị bậc hai cũng liên quan giảm tỷ lệ tái phát [4].

Điều trị duy trì và các thuốc mới

Sau giai đoạn cấp, duy trì bằng rituximab định kỳ hoặc thuốc ức chế miễn dịch uống (mycophenolate mofetil, azathioprine) trong ít nhất 12 tháng thường được áp dụng ở bệnh nhân không có u (nhóm có nguy cơ tái phát cao hơn nhóm đã cắt u). Các hướng điều trị mới đang được nghiên cứu gồm tocilizumab (kháng thụ thể IL-6, dùng ở ca kháng trị), bortezomib (ức chế proteasome, nhắm tương bào sản xuất kháng thể — nhóm tế bào không bị rituximab tác động), và liệu pháp tế bào CAR-T nhắm CD19 ở các báo cáo ca bệnh kháng trị nặng.

• Viêm não do virus (đặc biệt HSV, VZV, enterovirus, arbovirus): ưu tiên loại trừ tuyệt đối; gợi ý bởi sốt cao, bạch cầu dịch não tủy tăng nhiều hơn, MRI tổn thương thùy thái dương trong với xuất huyết (HSV). PCR + acyclovir theo kinh nghiệm.
• Rối loạn tâm thần nguyên phát: cờ đỏ nghi ngờ viêm não tự miễn gồm khởi phát cấp/bán cấp ở người không có tiền sử tâm thần, kèm co giật, giảm ý thức, dấu thần kinh khu trú, rối loạn tự chủ, cử động bất thường, hoặc đáp ứng bất thường/xấu đi nhanh với thuốc chống loạn thần.
• Hội chứng ác tính do thuốc an thần kinh (NMS): dễ nhầm vì cũng có cứng cơ, tăng thân nhiệt, rối loạn tự chủ, tăng CK — và nhiều bệnh nhân viêm não kháng NMDAR đã được dùng thuốc chống loạn thần trước đó, khiến hai bệnh cảnh chồng lấp.
• Trạng thái động kinh không co giật: cần điện não đồ để phân định với bệnh não do viêm.
• Bệnh não do rối loạn chuyển hóa/nhiễm độc, viêm mạch thần kinh trung ương nguyên phát, bệnh Creutzfeldt-Jakob (tiến triển rất nhanh, giật cơ, MRI DWI vỏ não/nhân xám, protein 14-3-3).
• Bệnh não Hashimoto (bệnh não đáp ứng steroid liên quan viêm giáp tự miễn — SREAT): kháng thể kháng giáp cao; là chẩn đoán loại trừ, cần thận trọng vì kháng thể kháng giáp phổ biến trong dân số chung.

Khoảng 80% bệnh nhân viêm não kháng NMDAR hồi phục tốt hoặc gần hoàn toàn, nhưng quá trình hồi phục kéo dài nhiều tháng đến trên 2 năm và diễn ra theo trình tự ngược lại với trình tự khởi phát — chức năng tự chủ và ý thức phục hồi trước, rối loạn vận động và co giật lui dần, còn triệu chứng tâm thần-hành vi và rối loạn thực hiện thường là những thứ tồn tại lâu nhất [4]. Tỷ lệ tử vong dao động khoảng 5-7%, chủ yếu trong giai đoạn cấp do biến chứng hô hấp, rối loạn tự chủ, nhiễm trùng bệnh viện và huyết khối. Tái phát gặp ở khoảng 12-25%, cao hơn ở bệnh nhân không có u và ở nhóm không được điều trị bậc hai.

Bốn yếu tố tiên lượng bất lợi được xác lập rõ: (1) chậm trễ khởi trị miễn dịch, (2) cần nhập ICU, (3) không được điều trị bậc hai khi thất bại bậc một, (4) không phát hiện/không cắt bỏ khối u. Thang điểm NEOS (Anti-NMDAR Encephalitis One-Year Functional Status) kết hợp năm yếu tố — nhập ICU, chậm trễ điều trị >4 tuần, không cải thiện lâm sàng sau 4 tuần, MRI bất thường, và tăng bạch cầu dịch não tủy >20/mm³ — để dự đoán khả năng có kết cục chức năng tốt ở 1 năm, hữu ích cho tư vấn gia đình trong giai đoạn hồi sức kéo dài.