Trạng thái động kinh kháng trị và siêu kháng trị

Ba thuật ngữ — trạng thái động kinh đã xác lập (established), kháng trị (refractory), và siêu kháng trị (super-refractory) — tạo thành một trục liên tục phản ánh mức độ thất bại điều trị theo từng bậc, và mỗi ngưỡng tương ứng với một chiến lược điều trị khác hẳn về bản chất chứ không chỉ là "tăng liều thêm":

Cách phân độ theo thời gian đáp ứng (thay vì theo số thuốc đã dùng) có chủ đích: nó buộc người điều trị đánh giá lại chiến lược tổng thể ở mỗi ngưỡng, thay vì tiếp tục "thử thêm một thuốc GABAergic khác" khi chiến lược GABAergic đơn thuần đã chứng minh không đủ hiệu quả [1].

Về mặt sinh lý bệnh, hồi hải mã (hippocampus) — một phần của vòng mạch limbic — đặc biệt dễ bị tổn thương do hoạt động động kinh kéo dài, vì mật độ thụ thể NMDA cao và ngưỡng chịu đựng kích thích độc thần kinh (excitotoxicity) thấp hơn nhiều vùng vỏ não khác. Đây là một trong những lý do lâm sàng quan trọng nhất để không trì hoãn chuyển bậc điều trị: RSE và đặc biệt SRSE kéo dài không chỉ là thất bại điều trị mà trực tiếp gây tổn thương cấu trúc tiến triển, tạo vòng xoắn bệnh lý (tổn thương hồi hải mã → tăng tính kích thích mạng lưới → khó cắt cơn hơn).

Khi đã xác định RSE, mục tiêu điều trị chuyển từ "dùng thêm một thuốc chống động kinh" sang "ức chế hoàn toàn hoạt động điện não bất thường bằng gây mê toàn thân", đi kèm bắt buộc đặt nội khí quản, thở máy, và theo dõi cEEG liên tục.

Không có RCT quy mô lớn so sánh trực tiếp hiệu quả cắt cơn/kết cục thần kinh giữa ba thuốc này — lựa chọn trong thực hành chủ yếu dựa trên hồ sơ tác dụng phụ phù hợp với bệnh cảnh huyết động và bệnh nền của từng bệnh nhân, cùng kinh nghiệm sử dụng của đơn vị, hơn là bằng chứng ưu tiên tuyệt đối một thuốc [2].

Cơ sở lý luận dùng ketamine bắt nguồn trực tiếp từ sinh lý bệnh kháng thuốc theo thời gian đã trình bày ở HSTK-09: khi thụ thể GABA-A bị nội hóa và thụ thể NMDA tăng biểu hiện, các thuốc GABAergic (benzodiazepin, và cả propofol/barbiturat ở mức độ thấp hơn) dần mất hiệu quả, trong khi ketamine — đối kháng thụ thể NMDA không cạnh tranh — nhắm trực tiếp vào cơ chế kích thích đang chiếm ưu thế này.

Một tổng quan hệ thống gần đây về sử dụng ketamine trong trạng thái động kinh siêu kháng trị ghi nhận tỷ lệ đáp ứng (cắt cơn) dao động khá rộng tùy nghiên cứu thành phần (53-91% ở các loạt ca lớn), với xu hướng đáp ứng tốt hơn khi ketamine được dùng sớm (trong vòng 24 giờ kể từ khi xác định SRSE) so với dùng muộn như biện pháp cuối cùng sau khi đã thử nhiều thuốc khác — gợi ý ketamine nên được cân nhắc sớm hơn trong chiến lược điều trị SRSE thay vì chỉ dành cho tình huống "hết lựa chọn" [3]. Về mặt an toàn, tác giả ghi nhận tử vong trong các loạt ca liên quan chủ yếu đến tuổi bệnh nhân, thời gian co giật kéo dài và loại cơn nền, không có bằng chứng liên quan trực tiếp tới liều hoặc thời gian dùng ketamine — phù hợp với đặc điểm huyết động ổn định hơn so với các thuốc GABAergic liều cao mà ketamine thường được phối hợp cùng.

Khi bệnh nhân đã được gây mê toàn thân để cắt trạng thái động kinh kháng trị, cEEG là công cụ theo dõi bắt buộc — không có cách đánh giá đáp ứng đáng tin cậy nào khác khi lâm sàng đã bị "che khuất" bởi an thần sâu và có thể cả giãn cơ.

• Mục tiêu điện não — hai mục tiêu thường được sử dụng tùy phác đồ từng đơn vị: (1) cắt hoàn toàn hoạt động động kinh điện học (không còn phóng điện dạng động kinh/mẫu hình co giật trên EEG), hoặc (2) đạt ức chế bùng nổ (burst suppression — xen kẽ giữa các đợt hoạt động điện ngắn và các đoạn dẹt/im lặng điện học) duy trì trong 24-48 giờ trước khi bắt đầu giảm liều dần. Không có bằng chứng chắc chắn mục tiêu nào cho kết cục tốt hơn mục tiêu còn lại, và ức chế bùng nổ kéo dài đi kèm nguy cơ biến chứng liên quan an thần sâu cao hơn (nhiễm trùng, huyết động, thời gian thở máy kéo dài).
• Chuẩn độ theo mẫu hình điện não định lượng (qEEG) — bên cạnh đọc EEG thô, các công cụ điện não định lượng (biểu đồ phổ nén — CSA, chỉ số bất đối xứng, xác suất co giật tự động) hỗ trợ phát hiện xu hướng và tái phát co giật nhanh hơn so với chỉ đọc EEG thô liên tục bằng mắt; điện não liên tục được xem là bắt buộc khi dùng thuốc gây mê để cắt trạng thái động kinh kháng trị, và tiêu chuẩn Salzburg thường được dùng để hỗ trợ chẩn đoán các mẫu hình động kinh không co giật khó phân định trên điện não [4].

Một nhóm nhỏ nhưng đặc biệt quan trọng của SRSE là trạng thái động kinh khởi phát mới không rõ nguyên nhân dù đã tầm soát đầy đủ theo hướng thông thường (cấu trúc, chuyển hóa, nhiễm trùng, cai chất). Đồng thuận quốc tế 2018 đưa ra định nghĩa thống nhất cho hai thuật ngữ liên quan chặt chẽ:

• NORSE (new-onset refractory status epilepticus) — trạng thái động kinh kháng trị khởi phát mới ở bệnh nhân không có động kinh nền đã biết hoặc tình trạng thần kinh nền liên quan rõ ràng, không tìm được nguyên nhân cấu trúc/chuyển hóa/nhiễm độc rõ ràng ngay từ ban đầu.
• FIRES (febrile infection-related epilepsy syndrome) — một thể của NORSE xảy ra sau một đợt bệnh sốt/nhiễm trùng trong khoảng 2 tuần đến 24 giờ trước khi khởi phát trạng thái động kinh, với hoặc không kèm sốt tại thời điểm khởi phát co giật, thường gặp hơn ở trẻ em/người trẻ nhưng cũng gặp ở người lớn [5].

Điểm thực hành quan trọng: nhóm NORSE/FIRES có tỷ lệ căn nguyên tự miễn/viêm thần kinh (bao gồm cả viêm não tự miễn xác định được kháng thể và viêm não không xác định được kháng thể cụ thể) cao hơn đáng kể so với SRSE nói chung — vì vậy cần chủ động:

1. Tầm soát sớm — chọc dò dịch não tủy (tế bào, protein, oligoclonal band), kháng thể tự miễn thần kinh trong máu và dịch não tủy, MRI sọ não có thuốc đối quang (tìm dấu hiệu viêm hệ viền/limbic encephalitis), tầm soát u (cận ung thư) nếu có chỉ định lâm sàng.
2. Cân nhắc điều trị miễn dịch kinh nghiệm sớm — corticosteroid liều cao, immunoglobulin tĩnh mạch (IVIG), hoặc thay huyết tương — thường được bắt đầu kinh nghiệm song song với xử trí gây mê toàn thân ở nhóm NORSE/FIRES nghi ngờ căn nguyên viêm/tự miễn, thay vì chờ kết quả xét nghiệm đầy đủ (có thể mất nhiều ngày) mới bắt đầu, vì trì hoãn điều trị miễn dịch có thể làm giảm cơ hội đáp ứng.
3. Cân nhắc liệu pháp bổ trợ khác — chế độ ăn sinh ceton (ketogenic diet), hạ thân nhiệt điều trị, hoặc trong một số trung tâm chuyên sâu là kích thích từ xuyên sọ lặp lại hoặc phẫu thuật thần kinh (cắt bỏ vùng khởi phát nếu xác định được khu trú rõ) — các biện pháp này chủ yếu dựa trên bằng chứng loạt ca, dành cho các trường hợp SRSE kéo dài không đáp ứng các biện pháp chuẩn. Một tổng quan cập nhật về xử trí SE/RSE/SRSE nhấn mạnh cách tiếp cận đa mô thức này cần được cân nhắc sớm ở nhóm SRSE kéo dài, thay vì chỉ tiếp tục tăng liều thuốc gây mê đơn thuần [6].

Bản đồng thuận của Hội Thần kinh học lâm sàng Hoa Kỳ (ACNS) về chỉ định điện não liên tục ở bệnh nhân nặng xếp việc theo dõi hiệu quả điều trị ở bệnh nhân đang dùng an thần/gây mê liều cao để kiểm soát trạng thái động kinh kháng trị là một trong các chỉ định chính của cEEG, không phải một lựa chọn tùy nghi [7].

• Đã xác định đúng ngưỡng chuyển bậc (RSE hay SRSE) dựa trên đáp ứng thực tế, không tiếp tục "thử thêm" thuốc cùng cơ chế khi ngưỡng đã đạt.
• Đã đặt nội khí quản và bắt đầu cEEG trước hoặc ngay khi bắt đầu gây mê toàn thân.
• Đã xác định rõ mục tiêu điện học (cắt hoàn toàn hoạt động động kinh, hay ức chế bùng nổ) với nhóm điều trị trước khi bắt đầu chuẩn độ thuốc gây mê.
• Nếu dùng propofol liều cao/kéo dài, đã theo dõi định kỳ lactate/triglycerid/CK để sàng lọc hội chứng truyền propofol.
• Đã cân nhắc ketamine sớm (không chỉ khi "hết lựa chọn") ở bệnh nhân SRSE, đặc biệt khi huyết động không ổn định với thuốc GABAergic liều cao.
• Đã tầm soát nguyên nhân miễn dịch/viêm (dịch não tủy, kháng thể tự miễn, MRI có thuốc đối quang) sớm ở bệnh nhân nghi NORSE/FIRES, không chờ loại trừ hết các nguyên nhân khác mới bắt đầu.
• Đã cân nhắc điều trị miễn dịch kinh nghiệm song song với gây mê toàn thân ở nhóm nghi ngờ căn nguyên tự miễn, thay vì chờ kết quả xét nghiệm đầy đủ.
• Mọi cảnh báo co giật từ công cụ điện não định lượng tự động đã được xác nhận lại bằng EEG thô trước khi thay đổi điều trị.